王绮夏医生的科普号

7月28日是“世界肝炎日”, 今年我们国家的肝炎日宣传主题是“坚持早预防，加强检测发现，规范抗病毒治疗”。增强公众健康意识，促进“肝炎”早预防、早检测、早治疗的综合措施落实，将有效提升国民健康水平，从而消除肝炎的危害。‍炎炎夏日，小龙虾亦或毛蚶、花蛤等贝壳类海货一定收获了不少食客们的芳心。大快朵颐的同时，也要警惕食品安全。今天，我们就来跟大家聊聊一款“病从口入”的肝炎——戊型病毒性肝炎。 什么是戊型肝炎？戊型病毒性肝炎（简称戊肝）在全世界性范围内流行，是我国的乙类法定传染病。它由戊型肝炎病毒（HEV）感染引起，是近年来我国急性病毒性肝炎的常见病因，发病人数已超过曾经令上海人闻风丧胆的“甲肝”。戊型肝炎主要经粪-口途径传播，一般为11月至次年3月高发。 戊肝是怎么传播的呢？戊肝病毒主要经粪-口途径传播，最常见的就是吃了被病毒污染的食物，如：小龙虾、贝壳类海产品（毛蚶、花蛤等）；或生食含戊肝病毒的动物内脏或肉制品，如：没有煮熟的猪肉、猪肝；以及在烹调过程中刀具、案板等厨具生熟不分，从而导致戊肝病毒污染蔬菜和水果引起食源性传播。此外，戊肝病毒也可以通过血液或血制品传播。 感染戊肝后会出现什么症状呢？戊肝是一种急性自限性疾病，大多数感染者可以没有明显的不适症状或临床表现轻微、肝功能转氨酶轻度异常，不太容易被发现。少部分患者可以表现为恶心、呕吐、厌油、胃口差、全身皮肤发黄、尿色加深等症状。通常伴随肝功能转氨酶升高、戊肝抗体阳性以及戊肝RNA阳性。特别需要关注孕妇、慢性肝病患者和老年人这部分特殊群体，他们感染戊肝病毒后，可能会进展为急性或亚急性肝衰竭，病死率较高。 感染了戊肝，我该怎么办？急性戊肝多为自限性，感染者可以通过自身免疫系统来发挥病毒清除功能，医生给予对症支持治疗后就能好转。但孕妇、慢性肝病患者（如：慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精性肝炎，特别是已有肝硬化基础者）以及营养不良者、会有进展为急性或亚急性肝衰竭的风险，尤其需要关注。孕妇戊型肝炎患者容易发生出血、子痫或急性或亚急性肝衰竭，可导致早产、流产和死胎。慢性戊肝感染多发生在免疫抑制人群中，主要包括器官移植（如：肝移植和肾移植）、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者和接受化疗、造血干细胞移植或免疫抑制剂治疗的血液肿瘤患者等，他们通常无法依靠自身免疫力在短期内将体内戊肝病毒清除干净，从而导致疾病迁延不愈。急性戊型肝炎早期，可以视病情轻重程度选择居家或感染科住院隔离，解除隔离的时间应至少从发病开始计算满3周。在此期间，感染者的排泄物也应进行严格消毒。患者主要以卧床休息为主，避免饮酒、熬夜和劳累，密切观察病情变化。 什么人容易感染戊肝？易感人群主要是畜牧和海产品养殖行业的食品加工人员、经常外出就餐者，以及戊型肝炎患者的密切接触者及聚集性人群。 预防小贴士：管理部门需要重视环境卫生，尤其对可能传播戊肝病毒的重点场所（如饲养场和屠宰场）要加强排泄物和污水处理，防止污染水源和周围环境。个人角度应时刻注意饮食卫生，对动物内脏和肉类食品，加工时生熟分开，防止污染。食物烹饪应高温煮透煮熟，不要吃未完全煮熟的肉类食品。对于戊肝病毒易感人群和高危人群（如：备孕女性、慢性肝病患者、老年群体）可接种戊型肝炎疫苗来预防（可按“0、1、6”程序接种3剂次30μg/0.5ml戊型肝炎疫苗，即接种第1针戊肝疫苗后，间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。接种部位为上臂三角肌肌内注射。疫苗1年内保护率达100%，保护期长达30年，安全性高，接种后不良反应少。‍避免戊肝病毒感染，最主要的就是保证饮食卫生，预防病从口入，避免不洁的饮食以及生水等，海鲜、肉类等各类食物一定要烹饪至熟透再食用，避免禁食生或半生的食物。用餐时自觉使用“公筷公勺”，减少疾病传播风险。此外，尽量减少在外用餐，少点外卖。自己在家下厨，不仅可以保证卫生，还有助于体态轻盈哦！

自身抗体是自身免疫性肝炎简化诊断标准中一项重要的评分依据。根据该标准，检测自身抗体主要是通过在啮齿动物组织切片上进行免疫荧光技术来检测血清中是否存在抗核抗体（ANA?）、抗平滑肌抗体（SMA）等。除该技术以外，国际上有部分实验室开始使用人喉表皮样癌细胞（HEp-2）来取代组织切片进行检测。同时，酶联免疫吸附法（ELISA）检测自身抗体也是十分常用的技术手段，但后两种检测自身抗体的方法都尚未被纳入简化诊断标准中。 HEp-2细胞是检测ANA的常用载体之一，荧光染色阳性时其特征性的分布对进一步开展确诊性检查有提示意义。但是，由于HEp-2细胞对ANA的敏感性高，在健康人群中的滴度往往高于临界值，国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG）的共识中并不支持将HEp-2细胞用于自身免疫性肝炎免疫血清学筛查。如果受限于检测条件不得不使用该方法，共识建议将滴度数值减半后代入简化诊断标准。然而，还没有相关研究对比过这种改良方法的优劣性。 SMA是一组异质性的自身抗体，主要结合HEp-2细胞中的F-肌动蛋白。Bottazzo等在肾脏组织切片发现了SMA的三种荧光分布模式：SMA-V（血管）、SMA-VG（血管、肾小球）和SMA-VGT（血管、肾小球、微管蛋白）。其中SMA-VG/T和F-actin的活动度更为相关，用于诊断自身免疫性肝炎更具有特异性。总的来说，SMA阳性用于诊断AIH的敏感性和特异性与其荧光染色阳性时在HEp-2细胞中的分布形式高度相关，但这种关联仍未在AIH的简化诊断标准中有所体现。 在许多国家，特别是美国，临床医生广泛地采用ELISA来替代常规的自身抗体检测。ELISA和IFT不同，不会由于观察者主观因素而造成的对检验结果解读上的差异。但是ELISA检测自身抗体最初仅应用于风湿类疾病的诊断，在肝病中的诊断价值仍然未知。具体来说，首先是由于ANA和SMA异质性比较高，ELISA未必能覆盖所有的抗体亚型。其次是以往的文献报道，大约有30%ANA阳性的患者血清不与任何已知的抗体发生反应，也因此无法通过ELISA进行检测。此外，目前商用的ANA ELISA试剂盒之间抗体谱和临界值不尽相同，缺乏统一标准。 总而言之，尽管通过HEp-2细胞进行IFT或者ELISA来检测ANA和SMA已经是被广泛采用的手段，但它们检测结果的诊断价值价仍未体现在AIH简化诊断标准中。为了解决这个问题，?EASL利用组织切片和HEp-2细胞分别检测了AIH患者和非酒精性脂肪肝患者的血清，还在多个欧洲中心比较了不同的ANA ELISA试剂盒、抗F-actin ELISA试剂盒和传统IFT方法在检测ANA上的差异。本文将对此次自身抗体的检测方法进行解读，期望能为临床提供一定帮助。 ??????? 一?、在HEp-2细胞和组织切片上进行ANA IFT的结果比较 在各类组织切片中，用灵长类动物肝脏组织切片检测ANA的诊断价值最高。将抗体滴度的临界值设定为1:40时，诊断AIH的敏感性和特异性分别为83.6%和69.4%；1:80时分别为68.9%和80.6%，1:160时分别为47.5%和91.7%。 使用HEp-2细胞和组织切片检测相同的血清，前者检出的ANA滴度更高。将临界值设为1:40时，HEp-2检测ANA的特异性达不到诊断要求。1:80时，敏感性达到91.8%但特异性只有36.1%；1:160时，HEp-2细胞检测ANA的敏感性和特异性与肝脏组织切片相当，分别为75.4%和73.6%；达到1:320时则分别为72.1%和76.4%。这种使用HEp-2细胞检测ANA来诊断AIH的敏感性和特异性随抗体滴度变化的趋势在AIH患者（41.0%）中比非酒精性脂肪性肝病患者（6.9%）更为显著。 此前亦有研究专注于探索在HEp-2细胞上进行IFT来诊断AIH的可能性，但研究范围仅限于1:40这一临界值。从结果来看，将临界滴度提高为1:160或者1:320更有利于准确地诊断AIH。然而，由于试剂和仪器所带来的结果差异仍然需要在当地各医院之间有所校准以便保证诊断的统一性。此外，不同的ANA亚型在组织切片和HEp-2细胞上的荧光强度差异上有所不同，这些差异随着患者阳性的ANA亚型组合而有所变化。但总地来说，这并不影响HEp-2细胞取代组织切片成为诊断AIH工具的可能。 ? 二、在组织切片和HEp-2细胞上SMA荧光分布模式的诊断AIH的特异性和敏感性 滴度不同时，SMA在不同的染色载体上特定的荧光分布模式有助于诊断AIH。1:40滴度时，肾脏切片上的SMA-V荧光模式、胃切片上平滑肌的荧光染色阳性和其他任何SMA阳性的结果用于诊断AIH的特异性都在33.3%~45.8%之间。相对的，SMA-VG模式在低滴度时下诊断AIH的特异性更高。具体来说，这种模式在滴度为1:40时诊断的特异性和敏感性分别为72.1%和70.8%，1:80时65.6%和88.9%。诊断AIH特异性最高的是HEp-2细胞上的SMA-VGT的荧光模式和抗微丝（MF）抗体活动。滴度为1:40时，特异性为93.1%~94.4%，敏感性为52.5%~60.7%。值得注意的是，随着滴度的升高，SMA-VGT模式染色的阳性最先从微管蛋白处消失，其次是肾小球，最后是血管。换句话来说，随着滴度的升高，SMA-VGT模式先变成SMA-VG再变成SMA-V。总而言之，在低滴度时，HEp-2细胞中表现为SMA-VG/T模式以及抗MF抗体活动时诊断AIH的特异性非常高，而其他的荧光染色模式则在更高的滴度才能达到同样的特异性。 此前亦有文章报导，在抗体滴度为1:40时，SMA-VGT和抗MF抗体活动诊断AIH的特异性最高，并且SMA的荧光染色阳性的分布模式会随滴度增高而改变。这些研究提示SMA荧光染色阳性的分布模式对于诊断AIH具有重要意义。 ? 三、ELISA检测自身抗体并诊断AIH ????对不同试剂盒进行ANA ELISA的结果进行关联性分析发现，Bio-rad和Inova两种试剂盒的关联性最强（rs=0.72; p＜0.001）。这些ELISA试剂盒的敏感性和特异性根据制造商推荐的临界值不同而有所差异。具体地，Bio-Rad试剂盒的敏感性和准确性分别为65.5%和88.6%（推荐临界值为≥1 RU），Inova试剂盒则分别为79.6%和78.2%（推荐临界值为≥20 RU），Euroimmun试剂盒为22.1%和95.0%（推荐临界值为≥1 RU）。 ???????受试者工作特征曲线（ROC）分析提示抗F-actin抗体是一个AIH的强预测因素。在以20RU作为其临界值时，敏感性和特异性分别为81.4%和82.2%；以30RU作为其临界值时则分别为66.4%和92.6%。除此以外，抗F-actin抗体还是一个AIH患者中IgG处于正常范围（＜16 g/L）的这一亚群(n=39/105)的强预测指标(AUC 0.79)。 ???????不同试剂盒诊断AIH敏感性和特异性有所差异，可能与它们的抗体组成相关。Inova和Bio-Rad ANA ELISA?试剂盒中都包含了HEp-2细胞的核提取物以及重组和纯化后的抗核抗体。相对地，Euroimmun的ELISA抗体只由一些特定的抗核抗体组成，也因此在风湿免疫类疾病中具有更高的诊断特异性。然而，这种特异性也使得这一试剂盒用于诊断AIH的价值降低。 ???????值得一提的是，Inova的ELISA试剂盒还包含了纯化后的核糖体P抗原和线粒体M2抗原。Calich等发现9/93(9.7%)的AIH患者表现出抗核糖体P抗体阳性，对照这一抗体则全部阴性。但是试剂盒中包含的线粒体抗原却不是ANA筛查的常规项目，并有可能对检测结果带来不必要的混淆。如此一来也能解释用该试剂盒检测原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis, PBC）患者的血清时并将其结果与AIH患者相比时出现统计学上的差异。如果Inova ANA ELISA试剂盒要用于筛查肝酶升高的患者，ANA与SMA的混淆需要尽快解决。同时，各试剂盒的临界值需要统一。但这些问题并不影响ELISA成为一个替代IFT检测ANA的可靠检测手段。值得注意的是，临床上怀疑AIH但ELISA检测结果为阴性的情况下，临床医生应当补做IFT。 ? 四、ELISA和IFT评估自身抗体的比较 ???????为了寻找IFT结果在不同实验室出现差异的原因，一些按照各实验室内部的标准采集的样品进行IFT所得的结果被用来和ELISA结果相互比较，具体检测的指标包括ANA、SMA和F-actin。采用IFT和ELISA检测ANA，各实验室间的结果较为一致。特别的是，在Hamburg队列采用Euroimmun试剂盒检测ANA的AUC面积明显低于IFT（Euroimmun ANA ELISA,AUC 0.65; ANA IFT AUC 0.82-0.83;p＜0.001）。 ???????对26名已知长期表现为ANA阳性的PBC患者血清进行检测，使用HEp-2细胞能检测出其中17/26(65.4%)份ANA阳性的血清，临界值为1:80，而使用Bio-Rad和Inova ELISA试剂盒该相应的比例分别为23/26(88.4%)和25/26（96.2%）。值得注意的是，使用Inova ANA ELISA?试剂盒测量PBC患者血清抗体的滴度和AIH患者相比有显著性差异?（49.6RU vs. 161.7RU PBC; p＜0.001），而使用Bio-Rad ELISA试剂盒进行检测却没有出现相同的差异(1.6RU AIH vs. 2.0RU PBC; p=0.25)。 F-actin的ELISA试剂盒AUC比所有类型的组织切片进行IFT所得的AUC数值都更高。此外，其AUC显著地高于HEp-2细胞抗MF抗体活动（F-actin ELISA, AUC 0.86;?抗MF抗体活动AUC 0.79；p=0.003）和Bologna队列中测量SMA活动度所得的AUC（F-actin ELISA，AUC 0.93；?任何种类的SMA, AUC 0.77;p=0.002）。 ???????在曾经被诊断为肝硬化的病人中，ELISA能够检出24位AIH患者和15位对照患者（4名原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）病人，11名非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease , NAFLD）病人）的ANA异常。利用组织切片IFT检测肝硬化患者的ANA?水平，相应AUC能达到0.84而ELISA相应的数值更高，达到0.88~0.93，但是两者间没有统计学差异。相对的，抗F-actin抗体仍然是AIH的强预测因素（AUC0.91），诊断价值比IFT评估的SMA水平更高（SMA-VG/T; AUC 0.80; p=0.049）。 ??????IFT能够检测的抗体除了ANA还包括AMA等其他自身抗体，而且特征性的染色模式也有助于提高ANA诊断AIH的特异性。相对的，ELISA实验并不能提供这些额外的信息，但尚未有相关的研究去进一步探索由此导致的两种方法在诊断AIH?上的价值差异。 ???????使用Inova ELISA试剂盒和Bio-Rad试剂盒测试PBC患者血清大多数都呈现阳性反应，这是因为这两种试剂盒中确实含有PBC的特征性抗体的抗原——M2抗原。因此，为了进一步区分PBC和AIH的患者，临床医生还应该进行M2-AMA和sp100、gp210等抗体相关的ELISA。 ? 五、IFT和ELISA之间的共性 利用Hamburg队列的患者血清在肝组织切片上进行IFT，其中51名为ANA阳性，而Inova、Bio-Rad和Euroimmun的ELISA试剂盒在各自推荐的临界值下分别检测出40/51(78.4%),28/51(54.9%)和10/51(19.6%)位阳性患者。相反，10名IFT实验阴性的病人有6名（60%）表现为Inova ELISA阳性，4名（40%）Bio-Rad ELISA检测阳性。但是两种试剂盒都成功检测出了Larissa和Bologna队列中唯一一个ANA阳性的AIH患者。 ???????总地来说，ROC分析表明ELISA实验具有替代IFT检测自身抗体的潜能。然而，不同的试剂盒检测的效能有所不同，临界值也需要进行统一以便准确诊断。如果这两个方面的问题能够被解决，那么用ELISA检测自身抗体这一方法便有望应用到肝脏疾病的诊断中。 ? 总结 在啮齿动物组织切片上进行IFT获得的ANA和SMA滴度是AIH的简化诊断标准中一条重要的评分依据。由于近年来使用HEp-2细胞取代组织切片，用ELISA取代IFT和组织切片的操作越来越常见，所以明确这两种新方法在简化诊断标准中的地位很有必要。?? Johanna等将61位AIH患者的血清和用作对照的72位非酒精性脂肪肝的患者血清分别在组织切片和HEp-2细胞上进行检验，同时使用3种不同的ANA ELISA试剂盒、1种F-actin试剂盒检测来自3个不同欧洲中心的113名确诊为AIH患者和202名对照的血清。 ???????在抗体临界滴度经过调整后，结果显示无论是在HEp-2细胞上进行IFT还是用ELISA评估ANA的水平，都具有取代现有方法诊断AIH的潜能。具体来说，1)如果要用HEp-2细胞评估的ANA滴度诊断AIH，临界值应该提高；2)在抗体滴度低时，SMA-VG/T模式和抗MF抗体活动诊断AIH的特异性已经较高，其他的SMA需要到更高滴度才有相同的疾病特异性；3)ANA和F-actin的ELISA试剂盒的诊断效能和IFT水平相当，但试剂盒中应当包含HEp-2细胞的核提取物以检测一些未知的抗核抗体。目前来说，ELISA能够避免由于观察者主观因素带来的结果差异，但尚有一些技术因素造成不同ELISA试剂盒的检验效能不同。所以未来有必要在行业内部统一自身抗体的临界值并且由合资格的检验实验室进行确认。

近期，消化领域著名国际期刊《ClinicalGastroenterologyandHepatology》(《临床胃肠病和肝病学》)杂志（影响因子11.382）在线发表了仁济医院消化科马雄教授与心内科卜军教授团队合作的原创性研究论文。该研究首次通过心脏核磁共振（CMR）探究原发性胆汁性胆管炎（PBC）心脏早期累及的特点，揭示了原发性胆汁性胆管炎患者在早期即存在亚临床心脏受累的特征表现，为临床早筛早治提供依据。肝硬化性心肌病是终末期原发性胆汁性胆管炎患者的并发症之一，致死率高，但无心脏症状的早期原发性胆汁性胆管炎患者是否存在亚临床心脏累及并不明确。EARLY-MYO-PBC是一项研究者发起的前瞻性跨学科研究（注册号NCT03545672）。所有受试者均接受CMR、心电图、心彩超等心脏专科相关检查。研究结果表明，在非肝硬化阶段的早期原发性胆汁性胆管炎患者即存在心脏累及，且在形态学、功能学及组织特点上具有诊断性疾病特征。原发性胆汁性胆管炎患者较对照组表现为心肌收缩高动力性、亚临床的心肌水肿、细胞外基质容积分数升高及特征性的心肌延迟钆增强形态。在多因素回归分析中，gp210阳性、血红蛋白下降和体重指数低是原发性胆汁性胆管炎患者心肌受损的独立预测因素。这项临床研究首次采用CMR探究无心脏症状的非肝硬化阶段原发性胆汁性胆管炎是否存在心脏累及，并取得了原创性结论。临床医生应注重筛查原发性胆汁性胆管炎患者的早期心脏受累，并进行提早干预以改善患者远期预后和提高生活质量。

? ? 原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种针对小叶间胆管发生自身免疫反应的慢性进展性疾病，以碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰胺转移酶（GGT）水平升高、血清抗线粒体抗体（AMA）阳性、高免疫球蛋白M血症为特征，肝组织学表现为慢性非化脓性破坏性小胆管炎，可进展至肝硬化阶段。由于本病女性易患，故而以往报道的大型PBC研究队列也主要是以女性患者为主，且认为性别因素与治疗应答或无肝移植生存率并非独立相关（Clin?GastroenterolHepatol.2019;17(10):2076-2084.e2.）。目前指南推荐的标准治疗为每日口服熊去氧胆酸（UDCA）13-15mg/kg。虽然UDCA可以改善PBC患者血清学生化指标，减缓疾病进程并提高远期生存率，但患者基线时的肝纤维化或肝硬化程度也是预测熊去氧胆酸治疗应答不佳的风险因素（Lancet?Gastroenterol?Hepatol. 2018;3(9):626–34）。因此，本文的研究者利用美国退伍军人数据库队列（以男性人群为主）筛选出基线时已进展到肝硬化阶段但处于代偿期的PBC患者人群（总共501例，男性患者390例，占78%），进一步分析了UDCA应答情况与远期预后（肝硬化失代偿、肝脏相关的死亡、肝细胞癌、肝移植等）之间的关系。该研究中肝硬化失代偿定义为出现静脉曲张破裂出血、腹水、肝性胸水、自发性细菌性腹膜炎或肝性脑病。 ①研究者采用多伦多标准来定义UDCA?应答，即启动UDCA治疗24个月后，患者血清?ALP水平低于正常上限的1.67倍。该研究人群中287例归为UDCA应答组，214例为UDCA部分应答。与部分应答组相比，UDCA?应答组患者的未校准肝硬化失代偿率（3.8?vs?7.9?每100人-年，P ＜ 0.0001）和肝脏相关死亡或移植率较低（3.7?vs?6.2每100人-年，P ＜ 0.0001）；②研究还发现UDCA应答组与较低的肝硬化失代偿风险、全因死亡或移植风险和肝脏相关死亡或移植相关，但两组之间发生肝细胞癌（HCC）的风险未见差异。这一结果提示我们临床工作中接诊PBC肝硬化阶段的患者，还是需要注意定期筛查HCC；③敏感性分析中，研究者将UDCA应答定义为更严格的启动治疗12个月时患者血清ALP和总胆红素水平恢复正常。此时UDCA?应答组虽然与较低的肝硬化失代偿率相关，但与肝脏相关死亡或移植以及HCC不存在统计学意义。进一步分析提示，存在门静脉高压症的亚组人群经UDCA治疗获得应答者的临床获益最高。 该研究在以男性为主的?PBC?肝硬化患者队列中观察到熊去氧胆酸应答与肝硬化失代偿和全因死亡率或移植的显着降低相关，并且在门静脉高压症患者中最为明显。熊去氧胆酸作为目前治疗原发性胆汁性胆管炎最主要的药物，即便肝硬化阶段的患者亦可获益。但早诊早治仍是PBC处理的关键所在，临床医师接诊肝功能异常者应考虑本病的可能。

老朱退休快十年了，每天在家喝喝小酒看看电视，胖胖的“将军肚”总给人一种慈祥的亲近感。但最近他总是觉得右边肚子隐隐作痛，原来喜欢吃的红烧肉、酱肘子也没了胃口，连帮老伴做家务的力气也没有了。在女儿的一再坚持下，老朱终于同意上医院查查。万万没想到B超医生说已经肝硬化了，更可怕的是还发现肝脏里有一个“团块”，怀疑是肝癌！要不要去开刀？成功率有多大？会不会拖累了老伴和女儿？老朱全家陷入了巨大的恐慌之中。在等待手术的日子里，老朱不断问自己：40多岁单位体检就知道有脂肪肝了，觉得就是肝脏“胖”一点，很多人都有的。到底是什么时候变成肝硬化和肝癌的呢？如果退休后每年去体检，是不是就能早一点发现了呢？ 你可能没有想到，脂肪肝竟然可能发展成肝癌！ 很多人像老朱一样，压根儿不认为脂肪肝是个病。虽然脂肪肝进展比较缓慢，但如果像老朱这样不重视不治疗，就会变成脂肪性肝炎，最终走向肝硬化、肝癌的“不归路”。这些年，随着大家饮食习惯（如喜爱油炸类食物、可乐奶茶等高热量含糖饮料）和生活方式的改变（如开车代步、缺乏运动），脂肪肝在我国的检出率已高达20%以上。更加雪上加霜的是，在脂肪肝人群中，肥胖、糖尿病、高血压、高血脂和冠心病犹如“难兄难弟”，常常伴随而来给身体带来极大隐患！国外最新研究表明，脂肪肝患者的预期寿命比健康人群短，死因主要是恶性肿瘤、心血管疾病和肝硬化。脂肪肝患者如果本身就有肝病基础，比如病毒性肝炎（乙肝、丙肝等）、酒精性肝病、自身免疫性肝病、等，多种肝病并存会加快肝脏损害的速度，危害更大，后果更严重！多数情况下，超声检查可发现脂肪肝，但B超报告只能作为肝脏的评估依据之一。医生还要结合患者的肝功能、血糖、血脂等血液指标来综合判断严重程度。 有没有办法不让脂肪肝变成肝癌吗？我们的回答是可能！ 脂肪肝患者可以通过戒酒、规律运动和饮食调整来获得改善。单纯性脂肪肝是一个可逆的过程，及早发现和有效干预就有希望恢复肝脏正常的功能。有些老年人无法坚持做到“少吃多动”，想轻松一些靠吃药来逆转可以吗？这里必须强调一点，药物治疗并不能完全替代生活方式的干预！现在国际学术界对于药物治疗脂肪肝的作用价值仍存在争议，并不推荐一定要使用药物来治疗。另外，电视购物、微商等渠道经常会有所谓对脂肪肝、“三高”人群有特效的保健品或中成药，但绝大部分成分不明、疗效存疑。盲目服用，是药三分毒，极有可能引发肝、肾功能损害。 怎么才能控制住脂肪肝呢？“管住嘴，迈开腿”是防治关键！ “管住嘴”：尤其是肥肉、动物内脏以及油炸食品一定要戒掉。推荐日常烹饪使用植物油，并以蒸煮方式为主。一日三餐“七分饱”即可。可适当增加蔬菜、水果、坚果的摄入量。有些老年人喜欢“煲汤”，认为只喝汤不吃汤里的肉，就可以保持身材。但荤汤的汤汤水水中有大量的脂肪和嘌呤，也会造成肝脏脂肪堆积和尿酸升高，不利于健康。老年男性平时喜欢喝喝“小老酒”，但酒精对于肝细胞而言“百害而无一利”，任何的酒类都会增加肝脏负担，加速肝硬化与肝癌的发生。“迈开腿”：很多脂肪肝患者都喜欢饭后“葛优躺”，一定要改掉这个坏习惯。合理的运动有助于促进脂肪代谢。运动疗法有许多种类，其中比较适合于脂肪肝治疗的是有氧训练。对于老年患者来说宜采取运动强度不大、心率变化较小的运动，比如快步走、慢跑、跳操、游泳、骑自行车等。要消除多余脂肪，每次的有氧运动时间必须达半小时以上，在此之前常消耗的是糖类而不是脂肪。运动频度取决于运动强度和每次运动持续的时间，每周5次左右比较适宜。“管住嘴，迈开腿”需要长期坚持，切忌“三天打鱼，两天晒网”。 最后，建议患脂肪肝的老年朋友们正确对待这个看似“温柔”实则“伤肝没商量”的富贵病，在医生的指导下循序渐进、持之以恒的科学治疗。

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种自身免疫介导的慢性胆汁淤积性肝病，典型生化表现为碱性磷酸酶（ALP）及谷氨酰转肽酶（GGT）显著升高，伴或不伴转氨酶轻至中度升高。ALP和GGT在PBC的诊断、监测过程中具有重要意义。熊去氧胆酸胶囊是PBC的一线治疗药物。PBC发病机制尚未完全阐明，一般认为可能是由遗传因素与环境因素相互作用导致异常自身免疫反应所致。转氨酶升高在PBC患者中较为常见，值得医务工作者对此进行一番思考。初诊时转氨酶显著增高应注意排除其他合并疾病：PBC患者的血清谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平通常正常或呈轻至中度升高，一般不超过5倍正常值上限（ULN）。如果转氨酶水平明显升高，可能提示合并其他肝脏疾病，需进一步鉴别诊断。首先应对病史进行重新评估，注意近期药物使用以确认是否存在药物性肝损伤，尤其是传统中药、天然药、保健品及膳食补充剂，常见者包括：何首乌、土三七，以及某些用于治疗关节炎、白癜风、银屑病等的复方制剂。既往饮酒史的询问有助于确认是否合并有酒精性肝炎，对有超过5年长期饮酒史以及2周内有大量饮酒史的患者应重点进行酒精使用的评估。我国病毒性肝炎的流行率虽已显著下降，但仍有约7000万例慢性乙型肝炎病毒感染者和约1000万例慢性丙型肝炎病毒感染者。因此，有必要对PBC合并转氨酶升高的患者进行相关病史及病毒学筛查以排查是否存在合并病毒性肝炎的可能性。此外，当怀疑患者合并有自身免疫性肝炎（AIH）或非酒精性脂肪性肝病时，必要时可考虑进行肝穿刺组织病理学检查以明确诊断。除上述肝脏疾病外，还应注意排除转氨酶一过性升高以及合并其他脏器疾病，如骨骼肌、心肌等脏器疾病所导致的转氨酶升高。转氨酶增高可能提示PBC患者肝脏组织学情况：经典的PBC组织病理学变化可分为四期，其中在Ⅱ期（汇管区周围炎期）可见患者肝实质细胞受累，出现两种不同类型的界面炎。一种是淋巴细胞性碎屑样坏死，肝细胞凋亡或坏死与肝实质淋巴细胞浸润有关，这与AIH中的病变相类似。另一种是胆汁性碎屑样坏死，伴有明显的胆管反应、水肿、中性粒细胞浸润、胆管周围纤维化及肝细胞坏死，与胆汁淤积相关。研究指出，增高的AST尤其是合并IgG水平增高时，能提示肝小叶炎症和碎屑样坏死的炎症程度。但在PBC患者中，增高的转氨酶也可能是由于胆汁淤积引起炎性介质表达和分泌增多从而导致肝细胞凋亡或坏死所致。一项纳入77例非肝硬化阶段PBC患者的研究发现，在接受熊去氧胆酸（UDCA）或UDCA联合布地奈德治疗三年后，纤维化等级为Ⅱ~Ⅲ期的患者，其血清ALT及AST水平均显著高于纤维化等级为Ⅰ期的患者。治疗过程中转氨酶增高可能提示UDCA应答不佳：国内外多项指南均推荐对接受UDCA治疗满一年的PBC患者，需应用生化应答标准评估UDCA疗效，以便及时发现对UDCA应答不佳者并给予二线治疗从而改善预后。目前认为，ALP及总胆红素是评估UDCA应答最重要的两项指标。我国2015年指南推荐，对疾病早期PBC患者(病理分期Ⅰ-Ⅱ期)使用巴黎Ⅱ标准评估生化应答：UDCA治疗1年后，ALP及AST≤1.5×ULN,总胆红素正常；对中晚期患者（病理分期Ⅲ-Ⅳ期）使用巴黎Ⅰ标准评估生化应答：UDCA治疗1年后，ALP≤3×ULN，AST≤2×ULN，胆红素≤1mg/dl。在这两个模型中，治疗1年后增高的AST水平与UDCA应答不佳及不良结局均相关。在另一项评估治疗一年UDCA应答情况的连续评分系统UK-PBC模型中，治疗一年后的ALT或AST水平，与治疗一年后的ALP、胆红素水平及基线状态的白蛋白和血小板一起被纳入评分模型并被认为是不良结局事件的独立预测因子。相较于单纯PBC患者，合并有系统性红斑狼疮的PBC患者在治疗后呈现更高的ALT、GGT水平以及AST与PLT比值指数（APRI），提示合并免疫疾病可能影响PBC患者对UDCA的应答。治疗过程中转氨酶增高还可能与部分二线药物使用有关：对UDCA应答不佳的PBC患者目前尚无统一治疗方案。近年来发现贝特类降脂药（如非诺贝特、苯扎贝特）对UDCA治疗应答不完全的PBC患者有较好疗效。一项于2018年发表在新英格兰杂志的随机对照临床试验发现苯扎贝特的联合使用可改善UDCA应答不佳PBC患者的生化指标。日本学者对3908例PBC患者的回顾性研究发现，苯扎贝特与UDCA的联合使用可改善患者的长期预后。然而，贝特类药物在使用时需警惕有其所导致的转氨酶及肌酐升高等不良反应。此外，对于伴有瘙痒症状者，如消胆胺不耐受或疗效不佳，利福平可作为二线用药使用。但利福平用于治疗PBC患者有过诱发重症肝炎的报道，因此利福平在PBC患者的使用需在严密监测肝功能下进行。转氨酶增高在PBC-AIH重叠综合征患者中的临床意义：在PBC患者中可有2%~20%的患者同时呈现AIH的典型特征，这类患者被称为PBC-AIH重叠综合征。当PBC患者出现转氨酶显著增高，尤其伴有血清IgG水平上升时，或者经6~12个月UDCA治疗仍疗效不佳者，都应考虑是否合并有AIH的可能性。值得注意的是，有文献报道在原发性胆汁性胆管炎治疗过程中，典型的PBC患者可转变为典型的AIH患者。目前，使用最多的PBC-AIH重叠综合征诊断标准为巴黎标准，如AIH和PBC三项诊断标准中的各二项同时或者相继出现，即可做出诊断：AIH诊断标准包括：(1)血清ALT＞5×ULN；(2)血清IgG＞2×ULN或者血清SMA阳性；(3)肝脏组织病理学提示中-重度界面性肝炎。PBC诊断标准包括：(1)血清ALP＞2×ULN或者血清GGT＞5×ULN；(2)血清AMA/AMA-M2阳性；(3)肝脏组织病理学表现为汇管区胆管损伤。我们团队发现血清IgG≥1.3×ULN诊断对激素应答良好的PBC患者(即可能为PBC-AIH重叠综合征)的敏感度和特异度分别为60%和97%，且73%和88%对激素应答较好的PBC患者可分别满足巴黎标准和AIH简化评分系统的“确诊”标准。PBC-AIH重叠综合征目前尚无统一的治疗方案。尽管转氨酶和IgG对确诊PBC-AIH有重要价值，但个体化用药方案，主要依据组织学病变类型和程度来制定。已有证据表明，对符合巴黎标准的PBC-AIH重叠患者，加用糖皮质激素和/或免疫抑制剂能取得较好的短期或中期疗效，但对何时加用糖皮质激素和/或免疫抑制剂仍存有争议。存在中重度界面炎者，可加用；而对于轻度界面炎者，可暂缓，但应密切随访肝功能及血清免疫球蛋白水平。尽管PBC作为一个主要累及肝内小胆管上皮细胞的胆汁淤积性疾病，但作为肝细胞损伤标志物的ALT及AST对PBC的诊疗评估仍然具有重要临床价值。我们对增高的转氨酶对其他合并疾病的鉴别、对组织学特征的提示、对UDCA应答以及长期预后的预测以及对PBC-AIH重叠综合征患者的诊断及监测作了简要综述。但转氨酶在PBC患者中的应用价值，尤其是对于PBC-AIH重叠综合征患者，能否根据转氨酶、IgG及其他临床生化指标来建立确定诊断、肝活检指征及加用糖皮质激素和/或免疫抑制剂的适用标准，仍有待进一步研究和探索。

肝硬化是以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征的病理表现，可由各种病因导致的慢性肝损伤持续进展所致。肝硬化代偿期患者可无明显临床症状，失代偿期则主要表现为肝功能严重受损和门脉高压。门脉高压是门静脉系统压力升高引起的一组临床综合征，基本病理生理学改变为门静脉血流受阻及血流量增加，门静脉及其属支静脉压増高伴侧支循环形成。食管-胃底静脉曲张(gastroesophageal varices，GOV) 及其破裂出血 (esophagogastric variceal bleeding，EVB)是门脉高压的常见临床表现，且EVB发生迅速、病死率高，是门脉高压患者的主要死因之一。近年来，虽然内镜技术越来越多地运用于EVB的防治，但EVB的药物治疗仍具有重要意义。EVB预防和治疗主要包括：①一级预防（预防曲张静脉首次出血）；②急性出血治疗；③二级预防（预防再出血）。 一级预防的药物应用 约20%~50%肝硬化静脉曲张患者会发生曲张静脉破裂出血。因此，GOV首次出血的预防，在于防止曲张静脉形成和进展、预防EVB及相关并发症的发生，从而提高患者生存率。 国内外多项针对EVB患者的防治指南均提出将非选择性β受体阻滞剂（Non-cardioselective β blockers，NSBBs）和内镜下食管静脉曲张套扎术( endoscopic variceal ligation，EVL) 作为一级预防的一线治疗方案，且二者具有相同效能，但优先考虑NSBBs。临床常用的NSBBs（普萘洛尔和纳多洛尔）通过同时阻断肾上腺素β1受体(减少心输出量)和β2受体(收缩内脏血管，减少门静脉血流量)来降低门脉系统压力，从而达到一级预防目的。但NSBBs并非适用于所有GOV患者的一级预防。我国2016年《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》中对于出血风险较大的轻度GOV患者（Child-Pugh B、C级或红色征阳性）及中、重度GOV患者推荐使用NSBBs预防首次出血，而对于出血风险不大的轻度GOV患者，不推荐使用NSBBs。卡维地洛作为新一代NSBBs，相较于传统的NSBBs，除了非选择性阻断β受体，还通过阻断α1受体降低门脉侧支循环压力，进一步降低门脉压力。有研究指出，卡维地洛降低门脉压力和HVPG的能力优于普萘洛尔, 且对于使用普萘洛尔无效的门脉高压, 仍具有改善肝脏血流动力学的作用。 二级预防的药物应用 EVB患者在首次出血后一年，发生再次出血的可能性为60%。因此，必须对急性出血得到控制后的EVB患者进行二级预防，旨在根除食管静脉曲张，降低再出血率及病死率。NSBBs（普萘洛尔、纳多洛尔）联合EBL可显著降低再出血率，目前认为是EVB患者二级预防的首选方案。

2011年起，世界卫生组织（WHO）将每年的7月28日定为“世界肝炎日”，首个肝炎日的主题就是“认识肝炎、科学防治”。病毒性肝炎是全球公共卫生面临的重要威胁之一。同样，慢性乙型肝炎也是我国最严重的公共卫生疾病之一。WHO提出的“到2030年消除乙型肝炎公共卫生的威胁性”既需要治疗，也需要预防。 目前，我国在乙肝预防方面堪称世界典范，但治疗的规范化方面仍形式严峻。虽然每年新发的乙肝患者有所减少，但现存的乙肝患者基数很大。广大医务工作者，特别是基层医师，应通过有效且规范的治疗来控制患者的乙肝病毒复制，从而减轻肝内炎症坏死、减少肝纤维化、肝硬化、以及肝细胞癌的发生。这项任务任重而道远！ 如何预防的前提使我们需要知道乙肝的传播的三大途径是什么？乙型肝炎病毒（HBV）主要经血液（如：不安全注射等）、母婴及性接触传播。由于对献血员实施了严格的HBsAg和HBV DNA筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作、不安全注射特别是注射毒品等；其他如：修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。母婴传播主要发生在围生期，大多在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液。随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）的应用，母婴传播也已明显减少。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。HBV不经呼吸道和消化道传播。因此，日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作（包括共用计算机等办公用品）、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触不会传染HBV。流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫（蚊和臭虫等）传播。 由于HBV主要经血（如不安全注射等）、母婴垂直及性接触传播。对于婴幼儿（尤其是新生儿），15岁以下未免疫人群和高危人群（如：医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg阳性者的家庭成员、男男同性、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等）接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24小时内接种，越早越好。当有破损的皮肤或黏膜意外暴露HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：血清学检测的同时进行主动免疫和被动免疫。当感染或携带乙肝病毒时，应进行严格管理，在诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应按规定向当地疾病预防控制中心报告，并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对其中的易感者（该三种标志物均阴性者）接种乙型肝炎疫苗。对慢性HBV感染者及非活动性HBsAg携带者，除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定期进行医学随访。 HBV感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。感染时的年龄越低，慢性化率越高。据文献报告，在围生期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90％和25~30％将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5~10％发展为慢性感染。我国HBV感染者多为围产期或婴幼儿时期感染，因此慢性化率高。 慢性HBV携带者多为年龄较轻的处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访2次以上均显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无病变或病变轻微。此期患者因处于免疫耐受期，一般情况下肝内无炎症活动或仅有轻微炎症，疾病进展缓慢，且此期患者抗病毒治疗效果欠佳，所以目前不推荐抗病毒治疗。相当一部分免疫耐受期患者在成年后随着免疫耐受的打破会出现肝炎活动。因此，对于HBV携带者应每3~6个月进行血常规、肝生化指标、病毒学、AFP、B 超和无创肝纤维化检查等检查，必要时行肝活检，若符合抗病毒治疗指征，应及时启动治疗。 抗病毒治疗的适应证主要根据血清 HBV DNA 水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度来决定，同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险后决定是否启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更具有临床意义。对持续 HBV DNA 阳性，但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗：（1）存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化 2 级以上；（2）ALT 持续处于1 × ULN 至 2 × ULN 之间，特别是年龄＞30岁者，建议行肝组织活检或无创性检查，若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗；（3）ALT 持续正常（每3个月检查一次），年龄＞30岁，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝组织活检或无创性检查，若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗；（4）存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗。需要特别提醒的是，在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、 酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意应用降酶药物后ALT暂时性正常。 问题1.乙肝患者要不要做HBV基因型检测？ HBV基因型检测可能会有助于预测慢性乙肝进展、判断乙型肝炎病程及转归。通过HBV基因分型检测，可指导临床治疗方案制定，实现个体化诊治。此外，还有HBV基因型耐药检测。乙肝患者发生耐药的机率取决于多种因素，如患者的基线特征，病毒因素，药物特性和治疗方案。理论上，鉴于耐药发生是多种因素作用的复合结局，在核苷类初治患者中应该是有少数患者能够检测到耐药突变位点的，称之为原发性耐药；但是目前大部分研究检测耐药是在服用核苷类似物后，尤其是应答不佳或出现了病毒学突破患者，才进一步进行基因型耐药的检测。这类患者进行耐药检测是为了尽早发现问题并及时给予挽救治疗方案。 问题2.如何避免母婴阻断失败？ 母婴传播是乙型肝炎病毒传播的主要途径之一，我国是肝炎大国，其中约30~50%甚至更高比例的HBV感染者来自母婴传播。我国育龄女性中约8%为慢性HBV感染者，其中1/3为慢性乙型肝炎患者。胎儿或1岁以内婴儿一旦发生HBV感染，90%会发展为慢性感染，不仅会使健康人受到感染，而且自身亦可能发展为肝硬化、肝癌。因此，联合对孕妇抗病毒治疗、控制乙型肝炎病毒的母婴垂直传播，是预防乙型肝炎、降低乙肝病毒感染率的重要措施。 育龄期慢性HBV感染女性计划妊娠前，最好至专科门诊评估肝功能及病毒复制情况。慢性HBV感染且无治疗适应症者可正常妊娠；若有治疗适应证，应尽量在孕前应用IFN或NAs治疗，以期在孕前6个月完成治疗。在治疗期间应采取可靠避孕措施。 推荐所有孕妇产前/育龄期女性计划妊娠前均需筛查HBV血清学标志物，主要是筛查HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb和HBcAb。如果HBV血清学标志物均为阴性，最好在孕前接种乙型肝炎疫苗。若在接种期间妊娠，无需特别处理，且可完成全程接种。如HBsAg 阳性，应做到计划妊娠，妊娠前进行基线评估，除定量检测HBsAg、HBeAg外，需检测HBV DNA、肝功能、肝脏B超及无创纤维化指标等，了解肝病严重程度及是否合并其他病毒感染等情况，评估其对妊娠的承受能力及母婴传播的风险。对HBsAg 阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。 慢性乙型肝炎女性在妊娠期间全程定期监测肝功能、HBV DNA水平，评估孕妇是否有肝病进展。特别强调地是孕妇HBsAg呈阳性时，无论其HBV DNA水平高低，甚至呈“阴性”，其新生儿在出生12h内注射HBIG，剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种10 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗。 问题3.得了乙肝，是不是结局就是肝癌？ 通过规范的抗病毒治疗，可以最大限度的长期抑制乙肝病毒（HBV）复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC 及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。但抗病毒治疗不能完全阻断HCC的发生，其可以降低HCC发生的风险，患者仍可能在抗病毒过程中发生HCC。分析其发生的原因，可能与以下方面有关。（1）肝细胞癌的发生发展是多基因、多因素影响、多步骤调控的复杂过程，与遗传及环境均有密切的关系。（2）在我国HCC患者中HBV感染比例约80%，慢性HBV感染是HCC发生的主要病因。HBV可以通过免疫介导的炎症损伤和HBV DNA与肝细胞整合等分子作用机制，导致细胞基因突变，启动原癌基因的表达，可能促进肝细胞的恶性转化，最终导致肝癌的发生。而抗病毒治疗后，降低了乙肝病毒的水平，但目前的治疗手段尚不能彻底清除肝细胞内整合的病毒。（3）除了病毒因素对HCC发生有影响，高龄、男性、嗜酒、肥胖、合并其他病毒性肝炎感染、有肝硬化基础、有肝癌家族史等均是HCC发生的高危因素。因此，慢性乙型肝炎患者在抗病毒治疗中仍存在一定的几率发生HCC，需要对慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗过程进行长期的密切随访，监测肝脏疾病进展及HCC的发生。同时进一步研究HCC风险评估模型，在抗病毒治疗前对慢性乙型肝炎患者进行风险评估，将有助于在高危人群中监测与筛查HCC。

自2011年起，世界卫生组织（WHO）将每年的7月28日定为“世界肝炎日”，首个肝炎日的主题就是“认识肝炎、科学防治”。由于病毒性肝病（如：乙肝、丙肝）、脂肪性肝病、酒精性肝病已逐渐被大家认知，此次我们着重介绍自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）。与病毒性肝炎不同，自身免疫性肝炎并非传染获得且不具备传染性，它是由自身免疫系统异常所引起的，临床表现主要有乏力、黄疸、恶心、食欲不振、皮疹等。自身免疫性肝炎临床比较少见，有大约一半的患者是在常规肝功能检查的时候才被发现，且影响比较大，尤其是一些急性发病者，进展比较快，可在短时间内发生肝衰竭、肝硬化。广大医务工作者，特别是基层医师，应通过及时且规范的诊断和治疗，来帮助AIH患者减轻肝内炎症、减少肝纤维化肝硬化，以及预防肝细胞癌的发生。自身免疫性肝炎最关键的是早诊早治。通过精准的诊断及恰当的治疗，能够显著改善患者病情，延长生存期。基层医院在AIH早期诊断中发挥重要作用，故而需要把诊治要点推广到基层医院。自身免疫性肝炎诊治专业性较强，诊断复杂，虽然不能要求所有基层医生都能掌握这些知识，但至少有这样的意识，在遇到疑似患者时，建议尽快转诊至有治疗经验的医疗机构。 自身免疫性肝炎是由异常自身免疫介导的肝脏炎症性损伤。通常认为遗传易感个体在环境等因素诱发下起病，自身免疫反应的细胞攻击肝脏，患者出现血清转氨酶和免疫球蛋白G 水平升高、血清自身抗体阳性，肝组织检查显示中至重度的界面性肝炎。国际自身免疫性肝炎学组（International Autoimmune Hepatitis Group, IAIHG）分别于1993年和1999年制定并更新了自身免疫性肝炎描述性诊断标准和诊断积分系统用来规范临床实践，但上述系统过于复杂基本仅限于临床科学研究中使用。为此，IAIHG发布了2008年简化诊断标准，主旨是建立一套更适合临床实践的积分系统。AIH临床表现多样，存在较高的异质性。临床医师对于患者伴发重叠综合征或合并病毒性肝炎、脂肪性肝病时的个体化治疗策略的优化，以及与药物性肝损伤、肝豆状核变性（Wilson病）等疾病的鉴别上时有困扰。 一、流行病学 女性易患自身免疫性肝炎，男女比例约为1:4。AIH呈全球性分布，可发生于任何年龄段，但大部分患者年龄大于40岁。我国开展的一项全国范围内的回顾性调查发现，AIH的峰值年龄为51岁，89%为女性患者。北欧白人的平均年发病率为1.07~1.9/10万，患病率为16.9/10万，而阿拉斯加居民的患病率可高达42.9/10万。亚太地区的患病率为4~24.5/10万，年发病率为0.67~2/10万。 二、发病机制的研究进展 自身免疫性肝炎因患者的自身免疫耐受被破坏而引起，具体病因和发病机制尚未完全明确，目前普遍认为是遗传易感、诱发因素、分子模拟、自身抗原应答、免疫调节功能紊乱以及肠道菌群等多方面因素相互作用的结果。肠道菌群是近年来生物医药领域的研究热点与焦点。肝脏和微生物之间的相互作用已经被越来越多地认为具有调节自身免疫反应的作用，菌群失衡可能是疾病发生与发展的重要原因。2018年权威期刊Science刊登来自美国耶鲁大学的重磅研究成果。研究者发现，鹑鸡肠球菌可迁移至肝脏、肠系膜、脾脏以及肠系膜淋巴结等器官和组织，从而引发自身免疫性疾病（如：自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮）。他们在小鼠实验中采用抗生素或特定疫苗能有效抑制鹑鸡肠球菌的生长，达到控制疾病进展目的。最近马雄教授团队通过未经糖皮质激素治疗的自身免疫性肝炎患者和健康对照的比较来探索AIH患者肠道菌群失调的特征。我们通过16S rRNA基因测序对91例AIH患者和98例健康对照人群进行横断面研究。另有98例AIH患者和34例健康对照作为独立队列来验证结果。与健康对照相比，AIH患者肠道菌群的α多样性下降，整体菌群组成发生改变。专性厌氧菌减少和包括韦永氏球菌在内的潜在致病菌的富集是与疾病相关的菌群特征。殊异韦永氏球菌与疾病严重程度相关性最强，与血清AST水平和肝脏炎症程度呈正相关。用AIH相关的4个菌属建模，可较准确地区分AIH患者和健康对照。此项研究明确了AIH患者中肠道微生物的组成和功能变化，并提出了使用肠道微生物作为非侵入性生物标志物来评估AIH疾病活动的转化医学潜力。 三、诊断要点与难点 AIH的诊断是一个排除性诊断，又是一个综合性诊断，需结合患者临床特点、自身抗体、免疫球蛋白水平和组织学特点进行综合考虑。自身免疫性肝炎典型血清生物化学指标异常主要表现为肝细胞损伤型改变，血清ALT和AST水平升高，而ALP和GGT水平正常或轻微升高。病情严重或急性发作时血清总胆红素水平可显著升高。AIH可根据自身抗体的不同分为两型：抗核抗体（antinuclear antibodies, ANA）和（或）抗平滑肌抗体（anti-smooth muscle antibodies, ASMA），或抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（anti-soluble liver antigen/liver pancreas antigen, 抗SLA/LP）阳性者为1型AIH。ANA和ASMA为非器官组织特异性自身抗体，在高滴度阳性时支持AIH诊断，低滴度阳性可见于各种肝病甚至正常人。抗肝肾微粒体抗体-1型（anti-liver/kidney microsomal 1 antibody, LKM-1）和（或）抗肝细胞溶质抗原-1型（antibody to liver cytosl 1, LC-1）阳性者为2型AIH。此外，对常规自身抗体阴性却仍疑诊AIH的患者，建议检测其他自身抗体如：非典型核周型抗中性粒细胞胞质抗体（atypical perinuclear anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies, pANCA）和抗去唾液酸糖蛋白受体抗体（antibodies against asialoglycoprotein receptor, ASGPR）等。血清免疫球蛋白G和（或）γ-球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫学改变之一。血清IgG水平可反映肝内炎症活动程度，经免疫抑制治疗后可逐渐恢复正常。因此，该项指标不仅有助于AIH的诊断，而且对检测治疗应答具有重要参考价值，在初诊和治疗随访过程中应常规检测。AIH病理组织学表现多样，可为急性，也可慢性，纤维化程度也不尽相同，其病变本质是肝细胞损伤，主要病理特点有：界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润、肝细胞呈玫瑰花环排列以及淋巴细胞进入肝细胞的组织学表现。这里特别指出，肝组织学检查是一种能直接了解组织的病理变化，做出较精确诊断的检验方法，是公认的“金标准”，其诊断价值远远高于血液生化、影像学检查的诊断价值。肝活检术对于血液生化表现不典型的自身免疫性肝炎的诊断尤为重要，可发现纤维化或早期代偿期肝硬化，对于判断疾病的治疗疗程和预后也有着不可替代的作用。为帮助排除其他肝病，并精确评价肝脏的炎症分级和纤维化分期，医生通常会建议患者进行肝穿刺活检，因为血清生化异常和自身抗体滴度均不能可靠地反映疾病的严重程度。 AIH患者大多慢性起病，但也可表现为急性重症型。我们需充分认识AIH的异质性和特殊性，并采取适当的治疗策略。急性起病的AIH包括慢性疾病基础上的急性发作或者无慢性疾病基础的急性AIH两种情况。此类患者建议及时启动糖皮质激素治疗来防止急性肝功能衰竭的发生。AIH相关急性肝功能衰竭者可短期静脉输注甲泼尼松龙，一般剂量为40-60 mg/d来治疗，若患者7天内病情（具体评估可采用MELD-Na评分、UKELD评分或血清总胆红素水平）无明显改善甚至有恶化者，需紧急联系肝移植科进行移植评估和术前准备。一项来自亚太地区的多中心临床研究表明，AIH相关慢加急性肝功能衰竭（acute-on-chronic liver failure, ACLF）在亚洲患者中并不少见。研究者纳入2012年至2017年期间总共2825例ACLF，其中82例（2.9%）符合AIH诊断标准，女性患者占70%。基线时的平均胆红素水平为18.6±8.2 mg/dL，平均血清IgG水平为21.61±7.32 g/L（97%的患者升高≥1.1倍正常上限），49%为血清学阴性（即AIH相关自身抗体，如：ANA、ASMA、LKM-1、SLA均为阴性）。九成患者进行了肝脏组织学检查，其中90%存在中度至重度界面性肝炎，56%表现为显著实质坏死（桥接和融合性坏死），肝硬化比例高达42%。诊断为AIH的患者中有28例（34%）接受激素治疗，与未接受治疗者相比，ICU停留时间缩短（P

2020年3月4日，中国人民解放军总医院第五医学中心感染性疾病诊疗与研究中心王福生院士团队在《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）上在线发表了一篇题为《COVID-19相关肝损伤：管理和挑战》（Liver injury in COVID-19: management and challenges）的述评文章。在这篇文章中，王院士团队结合了他们中心收治的56例COVID-19患者临床数据以及已发表的七篇新冠肺炎感染患者的病例研究（总共1572例）论文，来分析总结COVID-19相关肝损伤的临床特点和诊治思考[1]。该项研究发现，COVID-19临床病例中约有2%～11%的患者存在肝脏基础疾病，而14%～53%的进展期患者，他们的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高。重症COVID-19患者的肝功异常的发生率相对于轻症患者而言更为普遍。 每当一种致命性的新型病毒出现时，总会引发人们巨大的恐慌。从天花、西班牙流感、埃博拉出血热到2003年爆发的急性呼吸窘迫综合征（SARS），每一次病毒的入侵都给人类社会带来极其严重的后果。新型冠状病毒COVID-19与SARS的病原体（SARS-CoV病毒）同属于一个家族，故而又称严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（SARS-CoV-2）。新冠病毒的传播速度比包括SARS冠状病毒和MERS冠状病毒在内的任何其他乙型冠状病毒都要快，正是由于受疫情影响国家的数量持续增加，世界卫生组织（WHO）2月28 日宣布将新冠肺炎疫情全球风险级别由此前的「高」提至最高级别「非常高」。感染者发生肝功能损伤的直接原因可能是SARS-CoV-2感染了肝细胞所导致的。此外，约有2%～10%的COVID-19患者出现腹泻症状，其粪便和血液样本中可检测到SARS-CoV-2病毒的核酸[2]。研究发现，血管紧张素转换酶2（ACE2）是SARS-CoV的细胞受体。目前认为ACE2受体是COVID-19感染人类并在宿主体内传播的关键成分。已有学者报道ACE2在胆管上皮细胞中高表达（与肝细胞相比高出约20倍），提示SARS-CoV-2可能直接与ACE2阳性的胆管上皮细胞结合，致使患者的肝功能出现异常[3]。同样地，COVID-19也可能与肠道中的ACE2受体相互作用，进一步损害结直肠黏膜屏障并增加炎症细胞因子的产生[4]，从而出现消化道症状（如：腹泻、呕吐等）。 除了病毒直接作用导致肝损伤以外，患者肝功能异常也可能是个体化治疗方案中潜在药物相关肝损伤、免疫介导的肝脏炎症损伤以及病患本身存在的基础肝病（如：慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病以及自身免疫性肝病等）综合作用的结果，部分重症患者可能会进展至肝功能衰竭。COVID-19患者的免疫系统功能异常（如：出现外周血淋巴细胞计数降低、CD4阳性T细胞计数降低、细胞因子风暴）可能与疾病严重程度及后续的死亡率密切相关。其中，细胞因子风暴的临床表现主要包括：肝肿大、血清转氨酶和总胆红素水平升高，严重者甚至可出现血氨升高、肝性脑病等。药物性肝损伤（DILI）治疗原则是立即停用可疑药物，并严密监测病情变化。需要注意的是，急性DILI患者亦可发展成慢性病程。约15%～20%的患者在发病6个月后仍存在肝功能生化指标异常，随访12个月后约8%～17%的患者肝功能生化指标未恢复正常水平。有学者认为慢性DILI是DILI发生12个月后肝功能生化指标、影像学或者组织学仍存在异常，并且将慢性DILI分为三种情况：（1）急性期出现肝硬化后疾病无进展；（2）恢复缓慢但并未进展至肝硬化；（3）肝损伤持续活动。根据2015年美国胃肠病学会推荐[5]成人患者急性肝衰竭早期可采用N-乙酰巯基治疗。一般而言，停药后肝细胞型DILI的ALT峰值在30-60天内下降幅度超过50%，胆汁淤积型DILI患者的碱性磷酸酶或总胆红素在180天内下降幅度超过50%，或者降至2倍正常上限内。需要指出的是，免疫介导的DILI是药物依赖性的，即用药时疾病发作，停药后一般可自行缓解，并且不会复发，本质依然是DILI。在救治COVID-19患者的过程中，我们应当认识到：目前国际上并没有针对COVID-19的特效药物。治疗决策必须建立在循征医学基础上，个体化评估每一位患者药物治疗的获益与风险比。一旦在救治过程中出现肝功能异常，应积极寻找可能的原因或者诱因，及时评估肝脏损伤程度。有高氨血症和肝功能不全的患者，优先选择或联合使用门冬氨酸鸟氨酸等药物保护肝细胞和防治肝性脑病。 值得一提的是，自身免疫性肝病（AILD）包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）以及免疫球蛋白G4相关硬化性胆管炎（IgG4-SC）。该组疾病属于免疫功能紊乱性疾病，主要是免疫过激。经过或者正在接受免疫抑制剂治疗的部分患者免疫功能可能低于正常健康人群，容易被新型冠状病毒感染。对于确诊为新型冠状病毒感染性肺炎的AILD患者，要兼顾到肝脏和肺炎两方面，应该特别注意以下几点：由于免疫抑制剂对患者的免疫功能有明显的抑制作用，与机会性感染尤其是病毒性感染关系密切。因此，应立即停用原有的免疫抑制剂，可选择或继续以激素治疗。但为避免副作用，不建议超剂量和超疗程使用。 病毒性肝炎是指由多种肝炎病毒引起的、以肝脏炎症和坏死病变为主的一组全身性传染病，其病原体主要包括甲、乙、丙、丁、戊型5种嗜肝性肝炎病毒。其中以慢性乙型肝炎（CHB）和慢性丙型肝炎（CHC）最为常见。长期治疗过程中需密切监测患者的肝功能指标和影像学改变，病情变化时应及时调整治疗方案。疫情期间正在进行口服抗病毒药治疗的乙肝、丙肝患者，切勿擅自停药以免造成生化指标和/或病毒学指标的反弹，增加肝衰竭风险。 综上，一线临床医师接诊COVID-19患者时应注意仔细询问病史，明确患者是否合并肝脏基础疾病（如：乙肝、丙肝、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病以及自身免疫性肝病等）。重症COVID-19患者可能伴随包括肝功能障碍在内的全身多器官损伤，及时个体化分析肝损伤原因并做好严重程度评估以及合理用药可有助于降低不良预后的风险，对于整体诊治策略的制定具有非常重要的意义。 参考文献 1. Chao Zhang, Lei Shi, Fu-Sheng Wang. Liver injury in COVID-19: management and challenges. Lancet Gastroenterol Hepatol. March 4, 2020. https://doi.org/10.1016/S2468-1253（20）30057-1 2.Yeo C, Kaushal S, Yeo D. Enteric involvement of coronaviruses: is faecal–oral transmission of SARS-CoV-2 possible? Lancet Gastroenterol Hepatol 2020; published online Feb 19. DOI:10.1016/S2468-1253(20)30048-0. 3.Chai X, Hu L, Zhang Y, et al. Specific ACE2 expression in cholangiocytes may cause liver damage after 2019-nCoV infection. bioRxiv 2020; published online Feb 4. https://doi.org/10.1101/2020.02.03.931766 (preprint). 4.Haoyan Chen, Baoqin Xuan, Yuqing Yan, Xiaoqiang Zhu, Chaoqin Shen, Gang Zhao, Linhua Ji, Danhua Xu, Hua Xiong, TaChung Yu, Xiaobo Li, Qiang Liu, Yingxuan Chen, Yun Cui, Jie Hong, Jing-Yuan Fang. Profiling ACE2 expression in colon tissue of healthy adults and colorectal cancer patients by single-cell transcriptome analysis. medRxiv 2020.02.15.20023457; doi:https://doi.org/10.1101/ 2020. 02.15.20023457 5.Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, Navarro VJ, Lee WM, Fontana RJ. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol 2014; 109(7): 950-66.